Giáo phận Phú Cường được Toà Thánh tách từ giáo phận Sài Gòn năm 1965, bởi thế có nhiều điểm chung về nguồn gốc và sự trưởng thành.

  Ngày 26-11-1744, Đức Benedictus XIV cử Đức cha Hilario Costa Hy, giáo phận Đông Đàng Ngoài, làm Khâm sứ Toà Thánh kinh lý Đàng Trong, Cambodia và Chăm. Qua 10 phiên họp được tóm lại trong khoảng 260 trang (khổ lớn), cha Adrien Launay ghi lại: “tại Lai-thiu (Lái Thiêu), năm 1747 có 400 giáo hữu”. Qua việc phân chia vùng để các thừa sai truyền giáo, ít nhất tại Lái Thiêu có hai nhóm thừa sai truyền giáo: dòng Tên và Phanxicô. Như vậy, có lẽ các Kitô hữu chạy trốn nhà Nguyễn cấm đạo (1617-1665) đã tới đây làm ăn sinh sống để an tâm giữ đạo. Tháng 7-1789, Đức cha Pigneau de Béhaine (Bá Đa Lộc) chuyển chủng viện ở Chantaburi (Thái Lan) về Lái Thiêu (chừng 40 chủng sinh) và cử thừa sai Boisserand làm giám đốc. Như thế ở vùng đất “Phú Cường” đã có nhiều họ đạo thuộc giáo phận Đàng Trong.

  Năm 1821, cha Jean Louis Taberd (tên Việt là Từ) được bổ nhiệm coi sóc Lái Thiêu. Sáu năm sau (1827), ngài được Toà Thánh bổ nhiệm làm giám mục giáo phận Tây Đàng Trong, tháng 6-1630, được tấn phong ở Thái Lan do Đức cha Bregnieres và trở về đặt toà giám mục tại Lái Thiêu. Ngày 2-3-1844, Đức Gregrorius XVI chia đôi giáo phận Đàng Trong: giáo phận Đông và Tây. Phần đất thuộc giáo phận Phú Cường ngày nay đã thành lập nhiều cơ sở, giáo xứ như: Lái Thiêu, Búng, Tân Quy, Tha La, Brơ-Lam… thuộc giáo phận Tây Đàng Trong.

  Năm 1850, Toà Thánh cắt nguyên phần đất Cambodia khỏi giáo phận Tây Đàng Trong, lập giáo phận mới, gọi tên là giáo phận Nam Vang. Phần đất Phú Cường thuộc giáo phận Tây Đàng Trong. Đầu năm 1849, Đức cha D. Lefèbvre Ngãi tấn phong giám mục cho cha J.C. Miche Mịch tại Lái Thiêu. Tháng 8-1856, Đức cha Lefèbvre bị trục xuất sang Singapore, nhưng năm 1857, ngài lại có mặt tại Lái Thiêu để coi sóc giáo phận.

  Vì vùng đất thuộc giáo phận Phú Cường trước đây rất hiểm trở nên trong cuộc bách hại dưới triều Minh Mạng, Thiệu Trị và Tự Đức, vùng Lái Thiêu được chọn làm cơ sở đặt toà giám mục, các thừa sai, linh mục, tu sĩ và giáo dân ít bị bách hại hơn các nơi khác.

Ngày 3-12-1924, Toà Thánh đổi tên các giáo phận ở Việt Nam theo địa bàn hành chính, nơi đặt toà giám mục, giáo phận Tây Đàng Trong được đổi thành giáo phận Sài Gòn. Theo thống kê năm 1938, trên phần đất của giáo phận Phú Cường hiện nay, số người Công giáo còn thưa thớt ít ỏi với 11 giáo xứ và 13.799 giáo hữu. Năm 1966, con số chính thức được ghi nhận: số giáo dân là 51.488 người trên tổng số 715.000 dân (chiếm 7,2%); 43 linh mục, 6 giáo hạt: Phú Cường, Tây Ninh, Tha La, Lạc An, Bình Long, Phước Thành; 39 họ đạo có cha sở hiện diện và 106 thánh đường lớn nhỏ.

  Ngày 14-10-1965, Đức Phaolô VI ban Sắc chỉ In Animo Nostro, cắt bốn tỉnh: Bình Dương, Tây Ninh, Phước Thành và Bình Long thuộc tổng giáo phận Sài Gòn lập thành giáo phận Phú Cường và đặt Đức cha Giuse Phạm Văn Thiên làm giám mục tiên khởi. Về cơ sở vật chất, năm 1967, Đức cha cho xây dựng tiểu chủng viện ở Gò Cầy, lập Trung tâm Bác Ái ở Lái Thiêu. Năm 1968, xây dựng trường Thánh Giuse. Năm 1970, tiếp nhận dòng Con Đức Mẹ từ Cambodia về và thiết lập các cơ sở. Năm 1972, xây toà giám mục và năm 1974 xây tu viện Lời Chúa cho công cuộc truyền giáo. Về tinh thần, Đức cha đã tổ chức sinh hoạt giáo phận theo tinh thần và đường hướng của Công đồng Chung Vatican II.

  Từ ngày thành lập cho đến năm 1975, giáo phận Phú Cường nằm trong vùng luôn xảy ra những cuộc chiến ác liệt. Tình hình các xứ đạo và hoạt động tôn giáo bị xáo động. Con số giáo dân cứ giảm dần và có giáo xứ, giáo họ không còn tên trong danh sách.

  Năm 1974, giáo phận có 50.494 giáo dân trên tổng số 887.056 người trong 49 giáo xứ và họ đạo với 58 linh mục triều và dòng, 30 đại chủng sinh, 35 nam tu sĩ, 171 nữ tu và 50 trường trung tiểu học, 13 cơ sở từ thiện bác ái.

  Năm 1976, Đức cha Giacôbê Huỳnh Văn Của được tấn phong làm giám mục phó giáo phận, nhưng vì bị bệnh nên đã sớm nghỉ hưu từ năm 1979. Ngài đã sang Pháp điều trị và mất năm 1995 tại Nice (Pháp).

  Năm 1982, Đức cha Louis Hà Kim Danh được Toà Thánh đặt làm giám mục phó giáo phận Phú Cường. Tháng 6-1993, Đức cha Giuse Phạm Văn Thiên được nghỉ hưu sau 28 năm cai quản giáo phận và Đức cha Louis Hà Kim Danh nhận quyền làm giám mục chính toà. Với tuổi cao, sức yếu, ngài đã từ trần ngày 22-2-1995 và giáo phận trống toà gần 4 năm. Trong thời gian này, cha Micae Lê Văn Khâm làm giám quản giáo phận.

  Ngày 5-11-1998, cha Phêrô Trần Đình Tứ được bổ nhiệm làm giám mục giáo phận. Sau khi thụ phong giám mục (6-1-1999) tại Roma do chính Đức Thánh Cha Gioan Phaolô II tấn phong, ngài về cai quản giáo phận ngày 26-1-1999. Giáo phận lúc này có 94.166 giáo dân trên tổng số dân 1.948.510 người (chiếm 4,8%), 63 linh mục, 10 phó tế, 50 đại chủng sinh, 207 tu sĩ nam nữ, 53 giáo xứ trong 7 giáo hạt.